Vacunaps

Vacunas de mRNA autoamplificante

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Paula Caballero
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Recientemente, se ha demostrado la eficacia de las vacunas basadas en mRNA cuya utilización se extendió durante la pandemia de COVID-19. Sin embargo, es imprescindible seguir optimizando este tipo de vacunas para que mantengan un papel destacado en la prevención de enfermedades infecciosas.

Para ello, se está desarrollando una nueva generación de vacunas mRNA autoamplificantes (saRNA: Self-amplifying RNA) cuyo componente activo, denominado replicón, es capaz de autoamplificarse dentro de la célula.

A diferencia de las vacunas basadas en mRNA que solo codifican la proteína de interés, los replicones de saRNA son fragmentos de RNA diseñados sintéticamente que contienen dos componentes principales:

  • El gen de interés (GOI, transgén), que codifica la proteína deseada.
  • Genes que codifican la maquinaria replicativa viral (replicasa viral).

Los genes virales responsables de la autoamplificación provienen de virus de RNA de cadena positiva, como los alfavirus y flavivirus.

Figura 1. Representación esquemática de la expresión de la proteína de interés inducida por un mRNA convencional y una vacuna de replicón. Una vez liberado en la célula, el mRNA se traduce para producir la proteína de interés. A diferencia del mRNA, el RNA de replicón codifica, junto con la proteína de interés, genes de autoamplificación (representados en azul) que amplifican el RNA de replicón. Esta amplificación intracelular dará como resultado, posteriormente, mayores niveles de expresión de la proteína de interés. Para más información: https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2023.05.007

Ventajas:

La tecnología de los replicones ofrece varias ventajas frente a las vacunas tradicionales:

  1. El transgén se produce de forma sintética.
  2. El replicón no codifica proteínas estructurales, y por lo tanto no puede propagarse a células vecinas, adhiriéndose al principio de diseño seguro (safe-by-design).
  3. Su fabricación requiere menos restricciones de seguridad.
  4. El gen de interés puede insertarse fácilmente en el replicón mediante “plug and play” lo que permite desarrollar vacunas rápidamente frente a brotes de enfermedades emergentes.
  5. Gracias a su capacidad de autoamplificarse, el replicón genera respuestas inmunes tanto humorales como celulares, lo que podría inducir inmunidad protectora con una sola dosis.

Administración:

Dado que el saRNA es inestable, requiere de un vector para protegerlo y facilitar su entrada en la célula.

  • Sistemas no virales: liderados por las Nanopartículas Lipídicas (LPN), que encapsulan el saRNA.
  • Sistemas virales: Partículas de Replicón Similares a Virus (VRP), que imitan la estructura viral.

Las vías de administración más comunes para este tipo de vacuna son la intramuscular y la intradérmica.

Figura 2. Esquema general de los sistemas de administración de replicones. (A) La coexpresión en trans del RNA del replicón y los RNA auxiliares en una línea celular de mamíferos permite la encapsulación del RNA del replicón en partículas de replicón similares a virus. Los sistemas de administración también pueden basarse en portadores no virales que encapsulan el RNA del replicón en (B) liposomas, (C) nanopartículas lipídicas o (D) portadores lipídicos nanoestructurados mediante un proceso de fabricación acelular. Estos sistemas protegen el RNA del replicón y permiten su administración eficiente a las células diana tras la inmunización. Para más información: https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2023.05.007

Peligros y consideraciones:

Como se ha mencionado, el saRNA es considerado “diseño seguro” (safe-by-design) por su incapacidad para propagarse a células adyacentes. Sus principales riesgos están relacionados con la fabricación y vectorización:

  • Riesgo de recombinación (en VRP): El principal riesgo teórico es la posible generación de un Virus Competente para la Replicación (RCV) si el saRNA se recombina con el RNA auxiliar utilizado en la fabricación de VRPs.
  • Inmunidad antivector: En el caso de VRPs, la exposición repetida puede generar anticuerpos contra el vector, reduciendo la eficacia de futuras dosis
  • Estabilidad: La alta sensibilidad del RNA a la degradación por nucleasas exige una buena protección por parte del vector.

Un ejemplo de este tipo de vacuna saRNA es la ARCT-154, desarrollada por Arcturus Therapeutics y aprobada en Japón en noviembre de 2023. Está indicada para la prevención de la COVID-19 y se administra por vía intramuscular.

Para más información:

  1. Comes JDG, Pijlman GP, Hick TAH. Rise of the RNA machines – self-amplification in mRNA vaccine design. Trends Biotechnol [Internet]. 2023;41(11):1417–29. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2023.05.007
  2. Anderluzzi G, Lou G, Woods S, Schmidt ST, Gallorini S, Brazzoli M, et al. The role of nanoparticle format and route of administration on self-amplifying mRNA vaccine potency. J Control Release [Internet]. 2022;342:388–99. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.12.008
  3. Wayne CJ, Blakney AK. Self-amplifying RNA COVID-19 vaccine. Cell [Internet]. 2024;187(8):1822-1822.e1. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.018

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